La perte de la Lomellina se place dans le contexte des guerres d'Italie.

Entre 1494 et 1546, les armées à la solde des rois de France (Charles VIII, Louis XII, puis François Ier) ont poursuivi le mirage italien et combattu des coalitions diverses dirigées par Ferdinand d'Aragon, le Pape ou Charles Quint.

Ces guerres déplacent des armées nombreuses et sont caractérisées par l'emploi de l'artillerie de campagne qui nécessitait un train (contexte : convoi) considérable.
La plupart des opérations mobilisaient non seulement un grand nombre d'hommes d'armes, mais aussi des flottes très importantes (42 000 hommes sous Charles VIII et près de 80 bâtiments en 1494). La flotte était utilisée non seulement pour combattre sur mer, mais aussi pour soutenir les opérations terrestres en transportant les troupes (un quart des combattants au cours des campagnes de Charles VIII) et le matériel : artillerie et munitions, vivres et d'approvisionnements divers, et en servant de couverture en tirant sur les ouvrages défensifs ou les forteresses littorales pour permettre l'assaut des places fortes côtières.
Faute d'un nombre suffisant de navires royaux, le Roi fait appel à des navires et même, pour la plupart du temps, à des chefs d'escadre étrangers. Les navires marchands sont affrétés aux frais de la couronne et les navires étrangers, souvent génois, sont nolisés. On emploie alors aussi bien les galères que les navires ronds : nefs pour l'essentiel, venant aussi bien du Levant que du Ponant.

Le rôle que joue Villefranche dans ces opérations est notable. C'est la dernière rade abritée avant que les troupes n'abordent la difficile route littorale qui longe la côte de Ligurie. C'est aussi là que s'embarque tout ce qui est destiné à soutenir la marche des armées.
La rade offre un abri suffisamment sûr et surtout suffisamment grand pour en faire un lieu de concentration de toute flotte (de quelque importance) relativement importante qui viendrait à opérer dans la région.

Villefranche est aussi, en liaison avec Nice, un port de construction navale. Les navires construits et lancés sur la plage de Nice viennent en rade pour y être terminés et armés. C'est aussi un port de carénage comme l'indique le nom de baie de l'Espalmador : espalmer étant l'une des opérations du carénage.
C'est l'importance de la rade qui est au centre des évènements qui s'y déroulent.

- En 1295, le comte d'Anjou décide de créer Villefranche et d'y baser ses navires destinés à percevoir les droits de passage des navires marchands.

- En 1388, Villefranche est rattachée à la Savoie.

- En 1431, le duc de Savoie y arme une flotte,

- En 1440, le duc de Savoie accorde au duc de Bourgogne, qui n'a pas d'accès à la Méditerranée, le droit d'y armer des navires marchands et quatre galères pour en assurer la protection,

- De 1522 à 1530, chassés de Rhodes, les Hospitaliers de Saint-Jean de Jérusalem s'y installent et y arment caraques et galères dont la Santa Anna, la grande caraque de l'ordre, qui avait été construite en 1522 sur la plage de Nice.

La contrepartie de son importance stratégique fait que la rade est souvent un lieu d'affrontements dans cette même période.

- En 1504, un vaisseau génois y est attaqué par une petite escadre Florentines,

- En 1507, les génois, révoltés, assiègent Monaco et leur flotte vient mouiller à Villefranche,

- En 1522, la flotte française, assemblée à Marseille, s'abrite à Villefranche et combat ensuite, sous les ordres d'Andrea Doria, la flotte de Charles Quint devant l'embouchure du Var,

- En 1524, le connétable de Bourbon pénètre en Provence et, au passage, attaque Villefranche où son armée s'empare des navires des Hospitaliers, bien que ceux-ci aient été désarmés,

- En 1529, Charles Quint débarque à Villefranche,

- En 1543, Barberousse, appelé à l'aide par François Ier, assiège Nice et mouille sa flotte à Villefranche en compagnie des français.

Cependant, nous le verrons, la perte de la Lomellina ne sera pas due à l'un des multiples combats qui se sont déroulés dans la rade mais à une tempête soudaine, un ouragan survenu au mois de septembre 1516.